Orgaan-op-een-chip: Het creëren van een thuis voor menselijke cellen buiten het lichaam
Onderzoek met een enorme impact op de gezondheidszorg en maatschappij
Universitair hoofddocent Massimo Mastrangeli is de belichaming van enthousiasme voor wetenschappelijk onderzoek. Hij straalt in het bijzonder passie uit voor zijn eigen vakgebied, namelijk dat van de organen-op-een-chip. “Wat ik wil dat mensen weten over dit onderzoeksveld? Dat het geweldig is!”, glundert Massimo.
“Een orgaan-op-een-chip is een (micro)chip die menselijke weefsels of cellen bevat. Het zorgt ervoor dat het weefsel zich 'thuis' voelt, omdat de chip aspecten nabootst die de cellen nodig hebben, zoals kunstmatige bloedvaten die de cellen voorzien van voedingsstoffen en zuurstof, en stimulatie door bijvoorbeeld elektriciteit. Organen-op-een-chip stellen ons in staat onze kennis van de menselijke fysiologie te verdiepen en kunnen het ontwikkelingsproces van medicijnen verbeteren.”
Deze verschillende aspecten van organen-op-een-chip inspireren Massimo om ze nog verder door te ontwikkelen. Maar hij legt uit dat hij dat niet alleen kan. “Het is motiverend om een groep briljante studenten te hebben die me helpen ideeën te ontwikkelen en deze technologie verder te brengen.” Want als onderzoeker - zegt Massimo - bevind je je aan de rand van de kennis. “We leven met onzekerheid. Ik word geconfronteerd met veel uitdagingen, aspecten en mogelijke richtingen in mijn werk. Daarom heb ik samenwerkingsverbanden nodig, vooral buiten de micro-elektronica. Het is fantastisch om aanvullende expertise in biologie en biochemie te hebben, vooral op dit complexe gebied van orgaan-op-een-chip onderzoek.”
Een thuis voor cellen ver van huis
Organen-op-een-chip zijn apparaatjes die tot doel hebben om delen van (menselijke) organen en weefsels te laten voelen alsof ze in het lichaam zitten, maar dan in een synthetische omgeving: de weefsels worden op een chip geplaatst. “We willen een thuis creëren voor cellen of weefsels ver weg van huis”, illustreert Massimo.
“Organen-op-een-chip zijn tot nu toe de beste benadering om onze kennis van de menselijke fysiologie te vergroten en te verdiepen”, vervolgt Massimo enthousiast. “Orgaan-op-chiptechnologie is het ontbrekende puzzelstukje om van de fundamentele weefselcomponenten terug te gaan naar het volledige menselijke organisme.”
Organen-op-een-chip zijn tot nu toe de beste benadering om onze kennis van de menselijke fysiologie te vergroten en te verdiepen. Orgaan-op-chiptechnologie is het ontbrekende puzzelstukje om van de fundamentele weefselcomponenten terug te gaan naar het volledige menselijke organisme.
De chips spelen ook een grote rol bij het verbeteren van de ontwikkeling van medicijnen. Gemiddeld duurt het minstens tien jaar om nieuwe medicijnen goedgekeurd te krijgen. De kosten voor medicijnontwikkeling zijn daarom astronomisch en lopen op tot miljarden dollars per medicijn. En dan nog is er geen garantie dat het medicijn, als het eenmaal is goedgekeurd, succesvol zal zijn.
“Wij geloven dat we dit proces kunnen verbeteren met organen-op-een-chip”, zegt Massimo. De standaardcelculturen die worden gebruikt in de eerste fase van medicijnontwikkeling zijn eenvoudige modellen. Ze bestaan meestal uit een enkele laag cellen en laten geen interactie toe tussen verschillende soorten cellen. “Dat is natuurlijk niet hoe wij er als mensen uitzien”, vervolgt Massimo. “We moeten kijken naar wat het orgaan-weefsel nodig heeft. Stel je even voor dat je hartweefsel bent, bestaande uit verschillende soorten cellen. Wat heb je dan nodig? Je moet worden voorzien van voedingsstoffen, zuurstof en andere gassen door middel van bloedvaten. Je bestaat uit biologisch materiaal, dus je bent meestal zacht en flexibel en daarom voel je je prettig in een omgeving die gemaakt is van zachte materialen. En je bestaat waarschijnlijk uit jonge stamcellen, dus je hebt stimulatie nodig om te groeien en te rijpen. Stimulatie in de vorm van elektriciteit, in de vorm van beweging of mechanische (dragende) krachten, in de vorm van licht en chemie.”
“We moeten deze aspecten nabootsen en een micro-omgeving voor het weefsel creëren", legt Massimo uit. “En we moeten ook rekening houden met de behoeften van onderzoekers. Zij moeten weten wat er in het 'huis' gebeurt. We moeten er dus voor zorgen dat organen-op-een-chip signalen kunnen vastleggen. We moeten ze ook transparant maken zodat biologen optisch kunnen zien wat er binnenin gebeurt. En we moeten ze heel klein maken, zodat de apparaten gemakkelijk te hanteren zijn en in grote hoeveelheden geproduceerd kunnen worden zodat ze goedkoop zijn. Met andere woorden, er zijn veel belangrijke details in de productie van een bruikbare orgaan-op-een-chip.”
Organen in ons lichaam zijn behoorlijk groot. Maar ze bestaan uit vele replica's van dezelfde type subeenheid, die organoïden worden genoemd. Op hun eigen (submilimetrische) schaal doen ze precies hetzelfde werk als het hele orgaan. “Organoïden hebben precies dezelfde grootte die we gewend zijn te hanteren binnen de microtechnologie”, legt Massimo uit. “Toen ik hierover hoorde, was ik verkocht. Daar kwam het voor mij allemaal samen: weefselengineering aan de ene kant, microtechnologie aan de andere kant, en deze velden die samenkomen in onderzoek naar organen-op-een-chip.”
Onderzoekers werken aan multi-organen-op-chip, waarbij ze verschillende orgaanmodellen met elkaar verbinden. Dit is zeker de manier om de complexiteit van het model te vergroten en uiteindelijk iets te ontwikkelen dat op een organisme lijkt.
Ontwikkelen van hersenen en hart
Massimo's groep richt zich op het ontwikkelen van de chips en de technologische kant van de dingen. Ze richten zich nog niet op de biologie. “Maar dat gaat veranderen", kondigt Massimo aan. “Volgend jaar gaan we een biologisch afdelingslab ontwikkelen, waar we zelf voorbereidende testen kunnen doen op de organen-op-een-chip. Natuurlijk verwerken we nu al de vereisten van biologen in de chips.”
De groep richt zich vooral op devices voor de hersenen en het hart. Ze wilden een manier vinden om de elektrische activiteit van hersenweefsel te registreren. “Daarom hebben we elektroden ontwikkeld om de driedimensionale organisatie van de hersenen vast te leggen”, verduidelijkt Massimo, “dat is de distributie van de elektrische signalen die door de ruimte gaan.” Het brein-op-een-chip wordt gebruikt om complexe ziekten zoals Alzheimer te bestuderen in samenwerking met collega's van het LUMC.
“Voor het hart hebben we een chip gefabriceerd die een soort sportschool voor het hartweefsel voorstelt”, vervolgt Massimo. Dit apparaat bestaat uit zachte, verticale pilaren en het hartweefsel ordent zich over de pilaren. Het gezonde hartweefsel begint dan te kloppen en de pilaren bewegen synchroon met het kloppen van het hart. “Het is prachtig”, deelt Massimo met een glimlach, “ik zou er wel een dag naar kunnen kijken en gelukkig zijn.” Door de beweging van de pilaren te registreren, kunnen biologen informatie verzamelen over de dynamiek van het hartweefsel, het gedrag ervan analyseren en zien of het verschilt wanneer het wordt blootgesteld aan medicijnen. “Dat geeft onze samenwerkingspartners bij het LUMC de mogelijkheid om medicijnen te screenen. We komen er!”
Het hart en de hersenen zijn de twee belangrijkste organen waar de groep van Massimo aan werkt, maar ze gaan zich ook richten op de huid, de darmen, de bloed-hersenbarrière en de longen. “Al deze weefsels krijgen onze orgaan-op-een-chipbehandeling”, zegt Massimo. “En als je naar ander onderzoek en literatuur kijkt, zijn er veel verschillende soorten organen-op-een-chip: oog-op-een-chip, beenmerg-op-een-chip, menstruatiecyclus-op-een-chip... noem maar op, het bestaat hoogstwaarschijnlijk.”
We zouden stamcellen uit je eigen lichaam kunnen halen om een model van jou te ontwikkelen, en op die manier zouden we voor elk individu een dubbelganger of avatar kunnen maken. We zouden het effect van een bepaalde stof op je dubbelganger kunnen testen voordat we het op jou testen.
Kunnen organen-op-chips dierproeven vervangen?
In vergelijking met eenvoudige modellen, zoals celkweken, zijn proefdieren complete organismen. Ze stellen onderzoekers in staat om de effecten van bijvoorbeeld medicijnen op een heel systeem te bestuderen. Maar tegelijkertijd zijn deze organismen geen mensen. En hoewel sommige dieren genetisch heel dicht bij de mens staan, vertaalt medicijnonderzoek met dieren zich niet zo goed naar mensen. “Er is hooguit een succespercentage van ongeveer 33% bij mensen voor medicijnen die ontwikkeld zijn door middel van dierproeven”, zegt Massimo. “Wij geloven dat organen-op-een-chip kunnen leiden tot een oplossing voor zulke grote vraagstukken.” Dat komt omdat orgaan-op-chipmodellen menselijke weefsels bevatten en deze weefsels prikkels geven die vergelijkbaar zijn met die in het lichaam. “Onderzoekers werken aan multi-organen-op-chip, waarbij ze verschillende orgaanmodellen met elkaar verbinden. Dit is zeker de manier om de complexiteit van het model te vergroten en uiteindelijk iets te ontwikkelen dat op een organisme lijkt.” Maar Massimo is nog voorzichtig: “Verwacht niet dat onderzoekers morgen een heel organisme kunnen maken.”
De complexiteit van de hedendaagse micro-elektronica is verbluffend. Chips hebben de complexiteit van een complete metropool, verkleind tot de grootte van je vingernagel.
De toekomst van organen-op-chips: de mens-op-chip
Zelfs in de begindagen van de orgaan-op-een-chip spraken onderzoekers al over het menselijk lichaam-op-een-chip. Dit model zou gebruikt kunnen worden voor (geneesmiddelen)onderzoek in het algemeen, maar ook voor gepersonaliseerde geneeskunde. Massimo vindt dat een heel aantrekkelijk idee. “We zouden stamcellen uit je eigen lichaam kunnen halen om een model van jou te ontwikkelen, en op die manier zouden we voor elk individu een dubbelganger of avatar kunnen maken. We zouden het effect van een bepaalde stof op je dubbelganger kunnen testen voordat we het op jou testen. Dit zal een directe impact hebben op de maatschappij en de gezondheid van patiënten verbeteren.”
Maar voordat het zover is, is er nog heel wat werk aan de winkel als het gaat om het standaardiseren van organen-op-een-chip. Er zijn veel verschillende soorten organen-op-chip en er is niet één enkel apparaat dat geschikt is voor alle toepassingen. “Daarom heb ik bijgedragen aan het opstellen van een Europese routekaart voor de ontwikkeling van organen-op-chips”, zegt Massimo. "We willen de apparaten onderling compatibel, gebruiksvriendelijk en eenvoudig te interfacen maken, zodat onze technologieën op de lange termijn veel succesvoller en schaalbaarder zullen zijn. In Moore4Medical, een groot Europees project dat we onlangs met succes hebben afgesloten, hebben we laten zien hoe nuttig standaarden kunnen zijn om platforms voor organen-op-een-chip te ontwikkelen.”
En iets wat daarbij kan helpen is kunstmatige intelligentie. “Kunstmatige intelligentie is erg nuttig bij het verkennen van de ontwerpruimte en het optimaliseren van parameters, naast het analyseren van uitvoergegevens. Het zal zeker een belangrijke rol spelen bij het ontwerpen van orgaan-op-chipapparaten en het beoordelen van de grote hoeveelheden gegevens die ze zullen produceren”, benadrukt Massimo.
Massimo concludeert dat hij nog steeds onder de indruk is van de micro-elektronica waarmee hij werkt. “De complexiteit van de hedendaagse micro-elektronica is verbluffend. Chips hebben de complexiteit van een complete metropool, verkleind tot de grootte van je vingernagel. Er zitten honderden kilometers aan verbindingen in één enkele chip. Binnen onze groep verkennen we nieuwe manieren om organen-op-chips te ontwikkelen waarbij gebruik wordt gemaakt van deze technologie. We combineren met name zeer harde en zeer zachte materialen, wat technisch vrij moeilijk te produceren is. Onze resultaten laten zien dat de chips werken, en dat ze herhaaldelijk werken. En we onderzoeken voortdurend wat we nog meer kunnen doen door middel van combinaties van de beschikbare technische middelen. We blijven op onderzoek uitgaan.”
Bi/ond
In 2017 werd vanuit de TU Delft een orgaan-op -chip startup opgericht, genaamd Bi/ond. De doorbraak van Bi/ond was mede het gevolg van een fout in het laboratorium. De oprichters van Bi/ond werkten in een cleanroom aan de ontwikkeling van een nieuw recept voor een siliciumchip. Ze probeerden iets nieuws te maken, maar dat lukte niet. Toen ze hun fout onder een microscoop bestudeerden, ontdekten ze dat het materiaal als een bloedvat kon functioneren. Op basis hiervan zijn zij het startupbedrijf Bi/ond gestart. Build Key Aspects of Human Organs In Vitro: Easier Than Ever
