“Mijn onderzoek is gericht op methoden om productieprocessen voor biotechbedrijven te optimaliseren, door technieken te ontwikkelen voor continu testen”, vertelt Marieke Klijn, als universitair docent verbonden aan de afdeling Biotechnologie van de TU Delft. “Mijn team zet zich in om metingen tot een automatisch onderdeel te maken van productieprocessen in de biotechnologie. Ik wil monsterneming rechtstreeks in het proces integreren: testen in real time. Dan zijn we niet langer afhankelijk van tijdrovende handmatige handelingen om te weten hoe voorspoedig het proces verloopt.” In september 2020 richtte ze haar laboratorium in aan de TU Delft.

Hogere kwaliteit en meer duurzaamheid

Klijn legt uit dat continu testen zal leiden tot biotechnologische producten van hogere kwaliteit en efficiëntere processen: “Met testen in real time verbeter je de productkwaliteit, doordat biotech bedrijven daarmee continu de controle houden over het product: de computer detecteert moeiteloos en veel sneller afwijkingen in de productieketen en kan parameters bijstellen om mislukkingen te voorkomen, zoals verlies van product of vervuilde cellen. Testen in real time is ook vereist bij continue productieprocessen, waarmee bedrijven hun CO2-voetafdruk kunnen verkleinen en duurzamer kunnen worden.”

De biofarmaceutische industrie is actief op zoek naar opstellingen voor continue verwerking, waarmee efficiënter en goedkoper medicijnen kunnen worden geproduceerd, waaronder vaccins en medicijnen tegen kanker. Klijn: “Andere industrieën beschikken al over continue processtromen, zoals de petrochemische industrie. Maar met biologisch materiaal is continu verwerken en testen lastiger, omdat de technologische, biologische en juridische uitdagingen groter zijn. Je kunt van tevoren niet zeker zijn over de resultaten.”

Eetgewoontes van cellen in real time

“In mijn lab hebben we een opstelling waarmee we analytische technieken in een bioreactor kunnen inbrengen en in real time gegevens over het proces kunnen uitlezen”, legt Klijn uit. “Een bioreactor is feitelijk een vat met voedingsstoffen en cellen. In een goed gereguleerde omgeving kunnen die cellen een specifiek biotechnologisch product produceren, bijvoorbeeld een levensmiddelenadditief of een geneesmiddel. Wij willen verschillende cellen monitoren om te bepalen hoe we die modellen robuust kunnen maken voor industriële toepassingen, zodat als producten of cellijnen veranderen, een bedrijf niet opnieuw de gehele ontwikkelfase door hoeft.” 

Het voornaamste analytische hulpmiddel in Klijns lab is Ramanspectroscopie, een techniek waarbij laserlicht wordt verstrooid door moleculaire trillingen. Elke molecuul heeft een uniek verstrooiingspatroon, waardoor het mogelijk wordt om allerlei veranderingen in verschillende moleculen in real time te bestuderen: “Met deze techniek kunnen we nu bijvoorbeeld in één keer vaststellen hoeveel cellen er tijdens het productieproces in leven zijn, of hoe snel ze glucose opnemen – allemaal zonder een monster te hoeven nemen. Door deze analytische techniek te combineren met machine learning, wordt het mogelijk om een groot aantal parameters tegelijkertijd te bekijken.”

Vervaagde scheidslijnen

De biotechnologische industrie maakt al gebruik van Ramanspectroscopie en hebben veel interesse in de modellen die het team kan bouwen voor procesbeheersingssystemen. “We willen zoveel mogelijk informatie vastleggen. Zo willen we bijvoorbeeld naast Ramanspectroscopie ook gebruik maken van visuele gegevens in real time, die laten zien hoe de cellen veranderen tijdens de opname van glucose.” De enorme hoeveelheid gegevens die daarbij komt kijken vormt een uitdaging op zich, legt Klijn uit: “Het dilemma is hier hoe we effectief gebruik kunnen maken van al die informatie die we verzamelen."

Wat voor invloed heeft deze nieuwe focus op verbeteringen van bioproductie op het onderzoeksveld? “Voordat ik met dit werk begon, hield elke specialist zich bezig met zijn of haar eigen deel van het productieproces. Maar de scheidslijnen zijn inmiddels vervaagd en iedereen werkt samen. Dat maakt het werk heel divers. Ik kan de implementatie van hulpmiddelen voor data-analyse combineren met de werking van de cel en technologische oplossingen voor bioprocessen. Ik werk met deskundigen uit diverse onderzoeksgebieden aan zowel het stroomopwaartse gedeelte van de verwerking zoals celkweek, als het stroomafwaartse deel, zoals modellering. En dat alles om het productieproces tot één continue stroom te maken.”