Nauwkeurige structuren maken op hele kleine schaal

Aantrekkelijk gereedschap voor biomedisch en farmaceutisch onderzoek

Stel je voor dat een kleine sensor een alarm laat afgaan wanneer er een infectie bij een herstellende wond optreedt, of dat een experimenteel geneesmiddel niet wordt getest op dieren of mensen, maar op een kleine chip vol biologische cellen en sensoren. Het biomedisch vakgebied gaat steeds meer gebruikmaken van technologie op zeer kleine schaal. Dr. Luigi Sasso van de afdeling Precision and Microsystems Engineering (PME) werkt aan mogelijkheden om dergelijke kleinschalige technologieën op grote schaal te produceren. De jongste toevoeging aan zijn verzameling gereedschappen is een geavanceerde 3D-printer (de ‘Nanoscribe’) die probleemloos zeer kleine voorwerpen van zo’n 20 nanometer (1 nanometer = 1 miljoenste millimeter) maakt. “We zijn heel blij dat we nu het volledige resolutiebereik tot onze beschikking hebben”, zegt Sasso.

Orgaan op een chip

Een spannende richting in de gepersonaliseerde geneeskunde is om behandelopties voor individuele patiënten te testen met een kleine hoeveelheid cellen of weefsel. Hoe breng je voedingsstoffen of geneesmiddelen in bij deze cellen en hoe lees je in realtime de reactie op de geneesmiddelen uit? Sasso gebruikt zachte plastics, polymeren genaamd, om kleine structuren te bouwen waarin kanalen zitten voor het transport van vloeistoffen, en die ook sensoren bevatten. “Polymeren zijn biocompatibel: cellen reageren er beter op dan op andere materialen. Ze kunnen ook elektrische stroom geleiden, zodat er elektrochemische sensoren van kunnen worden gemaakt.” Deze sensoren zijn gevoelig voor biomedische parameters zoals de zuurgraad (pH), temperatuur en glucosewaarden. Sasso: “De glucosewaarde van het bloed geeft bijvoorbeeld informatie over de stofwisseling van een cel. En veranderingen in de pH van een wond die aan het herstellen is, kunnen erop wijzen dat de wond geïnfecteerd is.” Wanneer zulke sensoren zijn ingebed in een structuur die cellen kan bevatten en vloeistoffen kan transporteren, ontstaat er een miniatuurlaboratorium (een zogenaamd ‘orgaan op een chip’), dat een heel aantrekkelijk gereedschap is voor biomedisch en farmaceutisch onderzoek.

Replicatie

Inmiddels zijn de basisconcepten bewezen in laboratoriumomstandigheden. De uitdaging voor Sasso en zijn team is nu om de systemen nauwkeurig en betrouwbaar te repliceren, zodat de weg wordt geopend voor grootschalige productie en gebruik. Als belangrijkste techniek voor de replicatie van polymeerstructuren passen ze soft embossing toe, waarbij een mal wordt gemaakt om de gewenste structuren als het ware te stempelen in het polymeermateriaal. De lengteschaal van deze structuren kan variëren van micro (1 micrometer = 1 duizendste millimeter) tot nano (1 nanometer = 1 miljoenste millimeter). “Hoe kleiner en nauwkeuriger de structuur kan worden gemaakt, en vooral ook gerepliceerd, hoe beter”, legt Sasso uit.

Ontwikkeling van medicijnen

Neem bijvoorbeeld onderzoek naar medicijnen die nierstenen helpen voorkomen. Nierstenen ontstaan door stoffen in urine die eerst kristallen vormen en vervolgens macroscopische stenen. Om geneesmiddelen sneller te kunnen testen zijn biomedisch onderzoekers op zoek naar kleine testsubstraten voor het basismateriaal waaruit deze kristallen ontstaan. In deze substraten kunnen ze het geneesmiddel inbrengen, zodat het effect op de kristalvorming kan worden bekeken. De vorming van niersteenkristallen op polymeersubstraten kan worden gecontroleerd bij een zorgvuldig ontwerp van de oppervlaktestructuur: hoe meer het oppervlak lijkt op de kristalstructuur van het niersteenmateriaal, hoe sneller het materiaal groeit en hoe eerder het kan worden gebruikt voor de beoordeling van nieuwe geneesmiddelen. Sasso’s werk aan massaal geproduceerde polymeersubstraten met fijne structuren kan daarom bijdragen aan een snellere ontwikkeling van medicijnen.

3D-printen op nanoschaal

Een zo hoog mogelijke resolutie is cruciaal voor Sasso’s werk. Daarom is zijn nieuwste gereedschap, de ‘Nanoscribe’ (genoemd naar de leverancier) zo’n belangrijke aanwinst. “Alle relevante lengteschalen zijn nu binnen bereik, van 20 nanometer tot millimeterschaal.” Om op dergelijke kleine schalen 3D-structuren te printen gebruikt de Nanoscribe een techniek die geïnspireerd is op de fabricage van conventionele chips. Bij de fabricagestap die ‘lithografie’ wordt genoemd, wordt een dunne polymeerlaag gedeeltelijk verlicht met ultraviolet licht. Het licht verandert de plaatselijke chemische structuur van de laag zodanig dat in een volgende stap de niet-verlichte delen kunnen worden opgelost en verwijderd, waarna alleen de delen overblijven die in de lithografiestap werden verlicht. In plaats van UV-licht gebruikt de Nanoscribe 2-fotonenabsorptie om de polymeerlaag te verlichten, één 3D-pixel van 20 nm tegelijk. “Het is geweldig dat we de Nanoscribe kunnen gebruiken. Deze opent echt nieuwe wegen voor onze groep. Mijn studenten waren al druk projecten aan het plannen nog voordat hij daadwerkelijk gearriveerd was.”

De kleinste Rietveldstoel ter wereld

De Nanoscribe zal worden getest om te controleren of hij inderdaad de gewenste objecten van 20 nanometer kan produceren. Als eerste oefening in het gebruik programmeerde Sasso de machine om een 3D-print te maken van een Rietveldstoel ter grootte van 100 micrometer (een tiende millimeter). “Dit is enorm groot in vergelijking met de kleine schalen die de Nanoscribe aankan, maar het leek ons leuk om eenvoudig te beginnen. Het resultaat is prachtig.” De nieuwe machine zou heel Madurodam zo kunnen printen dat het park niet groter wordt dan een paar vierkante centimeter. 

Diversiteit

In de ontwikkelingsketen van idee tot product richt Sasso zich op de technologie, door methoden en technieken te ontwikkelen die cruciaal zijn om in de toekomst producten op grotere schaal te kunnen produceren, met name gereedschappen voor biomedisch onderzoek. Met andere woorden, hij slaat een brug tussen laboratoriumconcepten en gebruikers over de hele wereld. Sasso licht toe: “Delft is een heel vruchtbare omgeving voor dit type onderzoek. Bij de afdeling Precision and Microsystems Engineering heerst een goede samenwerkingsgeest. Samen zijn de onderzoekers deskundig in alle relevante vakgebieden, van theoretische modelvorming tot experimentele methoden. Door deze diversiteit kunnen we uitdagingen vanuit verschillende hoeken bekijken. En met onze technische mentaliteit zijn we een aantrekkelijke partner als aanvulling op de expertise van biomedici.”

Volgende doel

Sasso’s volgende doel in zijn zoektocht naar oplossingen voor reproduceerbare structuren en een grotere functionaliteit van deze structuren is de toepassing van composietmaterialen. Er worden niet-polymere materialen, zoals nanodeeltjes, aan het arsenaal toegevoegd, zodat nieuwe functionaliteiten binnen bereik komen. Dit betekent echter ook nieuwe uitdagingen voor het productie- en replicatieproces. “Die uitdagingen gaan we graag aan”, besluit Sasso.

NERI

De afdeling PME heeft het NanoEngineering research Initiative (NERI) geïnitieerd. NERI is een platform voor langetermijnsamenwerking tussen wetenschap en bedrijfsleven om nanowetenschap te vertalen naar toepassingen die relevant zijn voor het bedrijfsleven: Moving nano from lab to app.

Moving nano from lab to app vereist een nieuwe basis voor kennis en technologie waarmee reproduceerbare en betrouwbare functies en toepassingen worden ontwikkeld en gemaakt op een schaal die relevant is voor het bedrijfsleven. Dit is een uitdaging waarvoor wetenschap en bedrijfsleven de handen ineen moeten slaan.