Over de hele wereld doen wetenschappers onderzoek naar de cel. Maar ondanks al hun inspanningen hebben cellen nog steeds veel geheimen voor ons. Toch denken steeds meer wetenschappers dat het mogelijk moet zijn om uit losse bouwstenen zélf een cel te bouwen, stapje voor stapje. De TU Delft heeft de kennis in huis om hierin voorop te lopen.
Op één van de wanden van het kantoor van Marileen Dogterom, voorzitter van de afdeling Bionanoscience van de faculteit Technische Natuurwetenschappen, staat een enorme tekening van het binnenste van een cel, met rondzwevende eiwitten in allerlei vormen, kleuren en maten. Een lange streng DNA kronkelt er doorheen.
Het is duidelijk waar het hier om draait: de cel. Maar het onderzoek dat op de afdeling wordt gedaan, is niet alleen gericht op het doorgronden van de werking van de cel. De Delftse wetenschappers willen een stap verder gaan en, samen met collega’s in binnen- en buitenland, een synthetische cel bouwen. Het relatief jonge veld dat nieuwe biologische systemen ontwerpt met behulp van bestaande bouwstenen heet ‘synthetische biologie’. En het vakgebied is sterk in opkomst.
Principes lenen
Marileen Dogterom zelf doet vooral onderzoek naar fysische processen in de cel. Ze houdt zich bezig met vragen als ‘Welke krachten spelen een rol bij processen in de cel?’ en ‘Wat geeft de cel zijn vorm?’. Dogterom is onder meer een expert op het gebied van microtubuli. Dat zijn holle eiwitbuisjes die deel uitmaken van het geraamte van de cel, het zogeheten cytoskelet. ‘We zijn niet van plan om een bestaand celtype precies na te bouwen,’ zegt de afdelingsvoorzitter over het ambitieuze plan om een kunstmatige cel te maken. ‘In plaats daarvan willen van simpele systemen zoals gisten of bacteriën principes lenen, en die vervolgens aan elkaar koppelen.’
Principes lenen en aan elkaar koppelen. Zo gezegd klinkt het eenvoudig, maar er is nog heel veel te onderzoeken en te leren, zelfs over eenvoudige biologische systemen. Het onderzoek van Craig Venter, de moleculair bioloog die faam verwierf door als eerste het menselijk genoom in kaart te brengen, bevestigt dat. Venter creëerde in 2010 iets wat hij een ‘synthetische levensvorm’ noemde door een bacteriecel leeg te maken, er in het lab ontwikkeld DNA in te stoppen en de cel vervolgens weer aan de praat te krijgen. Dat was een stuk lastiger dan hij vooraf had ingeschat.
Minimale cel
In 2016 presenteerde dezelfde Craig Venter ook een minimale cel. ‘Venters groep had een simpele bacterie met een genoom van zo’n 1000 genen genomen, en is daar vervolgens stukken uit gaan halen’, vertelt Dogterom. ‘Na elk stukje DNA dat ze weghaalden, keken ze of de cel nog werkte.’ Door gen voor gen van het erfelijk materiaal af te schaven, is de groep uiteindelijk gekomen tot een minimum aantal genen dat de bacterie nodig had om zichzelf in leven te houden. Het magische aantal? 473 genen. Minder dan dat en de cel werkte niet meer.
De kleine 500 genen waaruit Craig Venters ‘minimale bacterie’ bestond, is een interessant maar ook enigszins verrassend aantal. Want als je kijkt naar de losse onderdelen die volgens de experts nodig zijn om een complete cel ‘bottom-up’ te bouwen en de genen die daarvoor coderen, kom je bij lange na niet aan de 500.
Afstemming en timing
Christophe Danelon, die met zijn groep in Delft ook onderzoek doet naar de synthetische cel, streeft een ‘globale aanpak’ na, zoals hij het zelf noemt. Danelon: ‘Wij richten ons niet op één onderdeel, maar proberen de verschillende modules die we nodig hebben tegelijkertijd te bouwen.’ Nog niet zo lang geleden lukte het de groep van Danelon bijvoorbeeld om op een kunstmatige manier fosfolipiden te synthetiseren. Deze vetachtige stoffen vormen de ‘blaasjes’ waarbinnen de andere onderdelen van de kunstmatige cel straks hun werk moeten gaan doen.
Danelon schat dat er voor alle onderdelen waaruit een kunstmatige cel zou moeten bestaan ongeveer 150 genen nodig zijn. Maar dat is nog geen derde van Craig Venters 473 genen. Het is daarom de vraag of die 150 genen wel werken als je ze simpelweg samen in één streng DNA stopt. Danelon vermoedt dat de genen in Venters cel waarvan nog niet bekend is wat ze doen, onder meer verantwoordelijk zijn voor de afstemming en timing van cellulaire processen. Alles moet namelijk wel in de juiste volgorde plaatsvinden. Het heeft bijvoorbeeld geen zin als een cel zich gaat delen terwijl er nog geen kopie is gemaakt van het erfelijk materiaal.
Doormidden knippen
Een derde Delftse toponderzoeker die bij het project is aangesloten is Cees Dekker. Net als Marileen Dogterom heeft hij een sterke achtergrond in de natuurkunde. En net als haar ontmoedigt de complexiteit van de cel hem niet. ‘Het is absoluut waar dat het leven enorm complex is’, zegt Dekker. ‘Maar moet je dan zeggen: het is zo ingewikkeld, laten we er maar niet aan beginnen? Of moet je zeggen: ik zie nu een mogelijkheid om testsystemen te gaan bouwen en te kijken wat we daarvan kunnen begrijpen? Dat laatste, vind ik. Ik doe wetenschap omdat ik wil begrijpen hoe de natuur in elkaar zit.’
De groep van Dekker richt zich onder meer op synthetische celdeling. Een tijdje terug leverde de groep een bijdrage aan een onderzoek dat in kaart bracht hoe de eiwitring wordt opgebouwd die een cel tijdens de celdeling doormidden knipt. Dekker: ‘Ik doe daarnaast onderzoek naar andere biofysische processen, zoals de ruimtelijke ordening van DNA en eiwitten in cellen. Zo hebben we de vorm van E.coli-cellen gemanipuleerd om te kijken hoe DNA en eiwitten zich organiseren.’ Het onderzoek leverde, naast belangrijke wetenschappelijk inzichten, een bijzonder beeld op: levende bacteriecellen in de vorm van de letters TUDELFT.
Zwarte doos
De Delftse wetenschappers benadrukken dat het bouwen van een synthetische cel eerst en vooral een fundamentele uitdaging is. Nieuwsgierigheid, ontdekken hoe het werkt, daar draait het om. Maar ze zijn er tegelijkertijd van overtuigd dat de synthetische cel zal leiden tot legio praktische toepassingen. ‘Kijk maar naar de microbiologie’, zegt Dekker. ‘Het onderzoek binnen dat vakgebied was in eerste instantie ook nieuwsgierigheidsgedreven. Maar inmiddels is er een enorme industrie uit voortgekomen die bacteriën gebruikt als fabriekjes om allerlei stoffen te maken.’
Marileen Dogterom verwacht dat het onderzoek naar de synthetische cel onder meer voor medische doorbraken zal zorgen: ‘Door iemand een medicijn te geven, doe je iets met de moleculen in een cel. Als het goed is heeft dat een gunstige uitwerking op de ziekte die je probeert te bestrijden. Maar in feite stop je die medicijnen in een soort zwarte doos, omdat je niet precies weet wat ze doen. Bijwerkingen zijn daarom moeilijk te voorspellen.’ Het idee is dat we gerichter kunnen ingrijpen in de processen die ervoor zorgen dat we ziek worden, op het moment dat we beter begrijpen hoe een cel werkt.
Ethische discussies
Naast de praktische toepassingen zal de bouw van een synthetische cel ons waarschijnlijk ook meer inzicht verschaffen in wat ‘leven’ nu precies is en hoe het is ontstaan. ‘We doen al zeventig jaar onderzoek naar de cel, en we hebben daarin enorm veel vooruitgang geboekt’, zegt Dekker. ‘Maar hoe er vier miljard jaar geleden leven ontstond uit losse componenten zoals aminozuren en lipiden, dat weet geen mens. Dat is een fascinerende wetenschappelijke vraag, en het bouwen van een synthetische cel kan ons helpen om het antwoord te vinden.’
Mogelijk zal het bouwen van een synthetische cel ook ethische discussies uitlokken over de vraag of je als wetenschapper wel ‘voor God’ mag spelen, of je dus überhaupt wel leven moet willen creëren. ‘Maar’, zegt Dekker, zelf een gelovig mens, ‘daar is prima antwoord op te geven. En het is nog maar de vraag of dit gevoel rond een primitieve vorm van leven zo sterk is bij het grote publiek. Op dit moment zijn het vooral journalisten die mij hierop aanspreken.’ Desalniettemin heeft filosoof Hub Zwart van de Radboud Universiteit zich bij het Nederlandse consortium gevoegd dat nu van NWO een prestigieuze Zwaartekrachtpremie heeft gekregen voor onderzoek naar de synthetische cel.
Componenten koppelen
Hoe lang het nog duurt voordat de synthetische cel er is? Dat is moeilijk te zeggen. ‘Ik ben optimistisch dat we op de schaal van tien jaar met minimale componenten een systeem kunnen maken dat zichzelf autonoom deelt’, zegt Cees Dekker. Marileen Dogterom is wat voorzichtiger: ‘Ik denk zeker dat het mogelijk is om een synthetische cel te bouwen, maar of dat over tien jaar gelukt is weet ik niet. De stukjes aan de praat krijgen, dat kunnen we eigenlijk al. De grote uitdaging zit in hoe we die stukjes aan elkaar koppelen.’
Christophe Danelon houdt van zijn werk, dus wat hem betreft kan het onderzoek niet lang genoeg duren. ‘Ik denk dat ik de experimenten ga saboteren zodra ik zie dat we in de buurt komen van een synthetische cel’, zegt hij gekscherend. Maar zelfs als het lukt om een werkende, zichzelf delende cel te bouwen, is het maar de vraag of je klaar bent, meent Dogterom. ‘Het is natuurlijk maar net hoe je succes definieert. Moet een cel zich bijvoorbeeld ook kunnen aanpassen, kunnen evolueren? Wat zou je moeten toevoegen om dat mogelijk te maken? En willen we niet ook de interacties tússen cellen begrijpen?’
De vraag stellen is hem beantwoorden. Christophe Danelon hoeft zich dus geen zorgen te maken. Er is voorlopig meer dan genoeg te doen.
Marileen Dogterom
Cees Dekker
