Veilige, voordelige, donorloze rode bloedcellen
Het produceren van gekweekte rode bloedcellen (cultured Red Blood Cells; cRBCs) biedt mogelijk een onuitputtelijke bron cellen waarmee aan de groeiende behoefte voor bloedtransfusies kan worden voldaan. TU Delft en Sanquin hebben onlangs het productieproces voor deze cRBCs aanzienlijk verbeterd, waarmee de kwaliteit en veiligheid van de cellen beter kan worden geborgd dan in het huidige donorsysteem. Daarnaast zouden de gekweekte cellen gebruikt kunnen worden voor nieuwe behandelingen door te dienen als dragers van therapeutische moleculen.
"Tot nu toe kon men slechts zeer kleine hoeveelheden rode bloedcellen kweken", zegt Joan Gallego, die op vrijdag 10 november in Delft zijn proefschrift over het onderwerp verdedigt. "De cellen ontstaan uit voorlopercellen, erytroblasten genaamd. Het menselijk lichaam produceert rode bloedcellen door middel van een proces (erytropoëse) in het beenmerg. Erytroblasten hebben daar een ideale micro-omgeving voor groei, gekenmerkt door de vrije uitwisseling en het transport van groeifactoren en de afvoer van afvalstoffen. Voordat ze in de bloedbaan terechtkomen, differentiëren de voorlopercellen zich in rode bloedcellen door aanzienlijk te krimpen, het hemoglobinegehalte te verhogen en uiteindelijk hun celkern volledig uit te stoten , waardoor ze zich niet meer kunnen vermenigvuldigen."
Dit fascinerende project was ook een zeer stimulerende ervaring voor de vele MSc-studenten die tijdens het PhD-project afstudeerden. We zijn zeker nog niet uitontwikkeld.
Aljoscha Wahl, de promotor van Gallego, is onlangs overgestapt naar Erlangen maar was betrokken bij het leeuwendeel van het onderzoek aan TU Delft.
Arbeidsintensief
De huidige technologie voor het kweken van rode bloedcellen is zeer arbeidsintensief, werkt op vrij kleine schaal en vereist grote hoeveelheden zeer duur groeimedium. Gallego ontwikkelde in reguliere bioreactoren een omgeving waarin voorlopercellen zeer snel konden groeien om zo zeer hoge celconcentraties mogelijk te maken en zorgde ervoor dat de cellen zich alleen tot rode bloedcellen konden differentiëren bij die hoge concentraties. De bioreactoren van 0,5 liter van Joan zijn voor de begrippen van de biotechnische industrie misschien zeer kleinschalig, maar zijn toch aanzienlijk groter dan de huidige statische kweeksystemen met een productiecapaciteit van enkele milliliters. Het team van TU Delft-Sanquin heeft het proces opgeschaald naar bioreactoren van 3 liter, wat de weg vrijmaakt voor commerciële reactoren van meer dan 10.000 tot 25.000 liter en de kapitaalkosten per transfusie-eenheid enorm omlaag brengt.
In onze eerste gesprekken in 2016, gaf Sanquin aan al tevreden te zijn als we erin slaagden rode bloedcellen te kweken voor patiënten met specifieke ziekten, zoals bijvoorbeeld sikkelcelziekte. Als TU Delft hebben we Sanquin uitgedaagd om reguliere bloedtransfusies als doel te stellen. Pas als je grote vragen durft te stellen, krijg je ook baanbrekende antwoorden. Joan en het gehele Sanquin-TU Delft team hebben dit samen mogelijk gemaakt. Het is een geweldige doorbraak die de kracht van onze multidisciplinaire aanpak onderschrijft.
Luuk van der Wielen, promotor van de afdeling Biotechnologie aan de TU Delft en het Bernal Instituut aan de Universiteit van Limerick
Kosten
Naast het verhogen van het aantal rode bloedcellen per bioreactor en het versnellen van het kweekproces (de zogeheten volumetrische productiviteit), stonden we ook voor de opgave om de kosten van het dure groeimedium te verlagen", voegt Gallego toe. "Groeifactoren en eiwitten die aan het medium worden toegevoegd, dragen in belangrijke mate bij aan de kosten. Holotransferrine, een ijzerdragend eiwit dat betrokken is bij de synthese van hemoglobine, is een flinke kostenpost. Gelukkig zijn we erin geslaagd om holotransferrine te vervangen door een GMP-compatibele ijzergeladen chelator. Daarmee kom je uit op een fractie van de kosten, zeker in de differentiatiefase. En daarbij hebben we geen enkel toxisch effect waargenomen.
Nu moeten we de rode bloedcellen nog zuiveren door de celkernen te verwijderen. Toch staan we optimistisch in de wedstrijd: met de huidige bevindingen kunnen we ook al flink bezuinigen op de kosten voor elke gekweekte transfusie-eenheid. Een grotere uitdaging is het vele papierwerk dat moet worden ingediend voor goedkeuring. Het zal me daarom verbazen als we het proces vóór 2030 voldoende op kunnen schalen en klaar kunnen krijgen voor farmaceutische productie.
Marieke van Lindern, promotor en hoofd van de afdeling Hematopoëse bij Sanquin Research
Joan Gallego
Luuk van der Wielen
