Hoe koper een cel kan beschadigen

Koper is belangrijk voor veel processen in ons lichaam. Het ondersteunt onder meer de productie van rode bloedcellen, de stofwisseling, en de vorming van bindweefsel en botten. Het is bekend dat koper ook een rol speelt bij ziekten, zoals kanker, diabetes en de ziekte van Alzheimer. Helaas weten we nog niet wát die rol precies is. Onderzoekers van de TU Delft en de Poolse Academie van Wetenschappen hebben nu een nieuw stukje van de puzzel ontdekt. Om z’n werk te kunnen doen, bindt koper zich in de cel aan verschillende soorten eiwitten. En hoewel de complexen die zich daarbij vormen op zichzelf niet schadelijk zijn, blijken tijdens de binding tijdelijke ‘tussenvormen’ te ontstaan die kunnen leiden tot schade aan de cel. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Angewandte Chemie. 

Een gemiddeld mens krijgt elke dag zo’n 2 tot 5 milligram koper binnen. Het zit bijvoorbeeld in vlees, vis en noten. Ons lichaam neemt ongeveer een derde van die paar milligram koper op, de rest scheiden we uit via onze ontlasting.

Koper kan in ons lichaam maar als twee ionen voorkomen: koper 1+ en koper 2+. Koper 1+ is gevaarlijk voor de cel. “Het kan reageren met zuurstof, en vormt daarbij zogeheten reactive oxygen species”, vertelt onderzoeksleider Peter-Leon Hagedoorn van de TU Delft. “Dat zijn instabiele moleculen die heel schadelijk zijn voor de cel.” Het andere ion, koper 2+, gaat geen schadelijke reacties met zuurstof aan, maar bindt zich aan verschillende soorten eiwitten. De complexen die zo ontstaan, eiwitten met daarin een klein beetje koper, voeren belangrijke cellulaire taken uit. Wel kan koper 2+ reageren met andere stoffen in de cel, waardoor het schadelijke koper 1+ ontstaat.

Bevroren plaat
Koper 2+ is op zichzelf dus niet of nauwelijks schadelijk voor onze cellen. Als het zich aan een eiwit gebonden heeft, zou het ook nooit meer een gevaar moeten kunnen vormen. Het is dan stabiel. Toch lijken in de aanwezigheid van eiwitcomplexen waar koper 2+ zich aan heeft gebonden ook reactive oxygen species te ontstaan, weten we uit ander onderzoek. Hoe dat kan was tot nu toe onduidelijk. “In mijn groep zijn we erg geïnteresseerd in metalen in eiwitten”, vertelt Hagedoorn. “We wilden erachter komen hoe bij deze stabiele complexen met koper 2+ in de cel tóch reactive oxygen species ontstaan.”

De onderzoekers richtten zich op het moment dat koper 2+ zich bindt aan een minuscuul stukje eiwit. “Zo’n stukje eiwit noemen we een motief, en het motief waar koper zich aan bindt bestaat uit slechts drie aminozuren”, legt Hagedoorn uit. “In ons lab zijn we in staat om heel snel koper 2+ te mengen met deze eiwitmotieven. Vervolgens hebben we de samples op verschillende momenten in de tijd bevroren door ze razendsnel tegen een koude plaat aan te schieten. Met behulp van Elektron Paramagnetische Resonantie konden we zien hoe de complexen in de loop der tijd veranderden. Je meet met die techniek de magnetische eigenschappen van ongepaarde elektronen in de koperionen, waardoor je het meteen ziet als er iets in de chemische omgeving van het ion verandert. ”

Stapje voor stapje
Uit het onderzoek bleek dat koper niet in één keer vastklikt aan een eiwit, maar dat het zich stapje voor stapje (of eigenlijk: aminozuur voor aminozuur) bindt. “Bij dat proces ontstaan tijdelijke tussenvormen waarvan we tot nu toe het bestaan niet kenden”, vertelt Hagedoorn. Die tussenvormen overleven niet lang: maar ongeveer een tiende van een seconde. Daarna is het koper volledig aan het motief gebonden, en is het complex stabiel. Maar in de korte tijd dat ze bestaan, kunnen de nieuw ontdekte tussenvormen wél reageren met zuurstof. En dat kan leiden tot de voor de cel zo schadelijke reactive oxygen species, die we in het dagelijks leven met antioxidanten bestrijden. De onderzoekers vermoeden bovendien dat de tussenvormen een rol spelen bij andere koper-gerelateerde processen, zoals het transport van koper over het celmembraan.

De resultaten vergroten het fundamentele begrip van het gedrag van koper in de cel. Het zou kunnen dat de nieuw ontdekte tussenvormen, en de reacties die ze veroorzaken, een rol spelen bij het ontstaan van ziekten. Maar of dit echt zo is, is helaas nog niet te zeggen. Hagedoorn: “We weten nu dat deze reactieve tussenvormen bestaan. Wat ze precies doen in de cel, en of ze inderdaad aan de basis liggen van bepaalde ziekten, moet verder worden onderzocht.