Kleine druppels voor betere kristallen.
Soms is het niet alleen de chemische samenstelling van een stof die ertoe doet, maar ook de manier waarop de ingrediënten op atomair niveau geordend zijn: de kristalstructuur. Zo kan de verkeerde kristalstructuur van hetzelfde materiaal het verschil betekenen tussen een effectief en een mislukt geneesmiddel. Daarom zijn kristallisatiestappen in productieprocessen een grote zorg voor bedrijven, bijvoorbeeld in de farmaceutische industrie. Dr. Burak Eral, expert op het gebied van kristallisatie bij de afdeling Process & Energy, startte met Dr. Murali Ghatkesar van de afdeling Precision and Microsystems Engineering het cohesieproject ‘Additive pharmaceutical manufacturing through laser-induced crystallization in picoliter droplets’. Samen laten ze kristallen groeien in minuscuul kleine druppels, waar ze nieuwe handvatten hebben om de kristallisatie nauwkeurig te beheersen.
Een ontmoeting in Leuven
Hoewel hun labs aan de TU Delft eigenlijk niet ver van elkaar verwijderd zijn, sloeg de samenwerkingsvonk over in een auditorium van de KU Leuven in België. Eral: ‘Hier hoorde ik Ghatkesar praten over de bijzondere technologie die hij tot zijn beschikking heeft: de femtopipette, waarmee de kleinst denkbare druppels geproduceerd kunnen worden.’ Om een indruk te geven, er gaan maar liefst een biljoen (1012) tot een biljard (1015) van zulke druppels in een liter. In zulke kleine volumes pakken de wetten van de natuurkunde anders uit dan in grotere volumes. Dit beïnvloedt ook het proces waarbij kristallen groeien uit een vloeistof. Kan dit verschil uitgebuit worden om het kristallisatieproces efficiënter te maken? Ghatkesar was meteen enthousiast en het brainstormen over een gezamenlijk cohesieproject was begonnen. Al snel realiseerden de wetenschappers dat er nog een aantal fundamentele vragen beantwoord moest worden voordat aangetoond kon worden dat hun idee aantrekkelijk was voor de productie van kristallen, bijvoorbeeld voor geneesmiddelen. “In de wetenschap volg je maar zelden een rechtstreekse weg naar je einddoel,” aldus Eral. Hij adviseert cohesiekandidaten dan ook om zowel realistisch als flexibel te zijn in hun plannen en ambities.
‘In dit cohesieproject combineren we onze kennis over kristallisatie onder invloed van laserlicht, extreem kleine druppels en origami teneinde efficiënter en dus goedkoper kristallen te produceren, bijvoorbeeld voor medicijnen.’
Verkeerde kristalvorm
Eral schetst de uitdaging waar de farmaceutische industrie voor staat: ook al worden werkzame kristallen met de grootste voorzichtigheid gegroeid in een vloeistof, toch kunnen er meerdere kristalvormen ontstaan. Een medicatie in net de verkeerde kristalvorm kan niet oplosbaar blijken, wat grote gevolgen heeft voor de toediening. Niet alleen maakt dit het noodzakelijk dat de medicatie intraveneus wordt toegediend, wat veel ongemakkelijker is voor de patiënt, het maakt de behandeling ook duurder. Berucht is het verhaal van Hiv-remmer Ritonavir, dat eind jaren ’90 grootschalig teruggeroepen moest worden omdat er te veel variatie zat in de kristalvorm. Eral’s expertise ligt in het gebruik van laserlicht om de kristallisatie in vloeistof te bevorderen of zelfs te sturen. ‘Tot dusver werkten we met grotere hoeveelheden vloeistof (‘bulk’) om het kristallisatieproces te optimaliseren. In het cohesieproject doen we dat in druppeltjes van de femtopipette. Door de kleine afmetingen van zo’n druppel, verloopt het kristallisatieproces er net iets anders. In combinatie met het gebruik van laserlicht, denken we hiermee veel controleerbaarder en reproduceerbaarder kristallen te kunnen produceren.’
‘Een medicatie in net de verkeerde kristalvorm kan ongemakkelijker zijn voor de patiënt en de behandeling duurder maken.’
Mysterieus laserlicht
De rol van laserlicht om kristallisatie in vloeistof te bevorderen, is al een tijdje bekend. Toch is het een mysterie welk fundamenteel mechanisme eraan ten grondslag ligt. ‘Er zijn vier mogelijke mechanismen beschreven in de literatuur,’ vertelt Eral. Toen hij en Ghatkesar de experimenten in druppels voorbereidden, liepen ze er tegenaan dat de laserexperimenten in bulk belangrijke vragen openlieten. Ze besloten een stap terug te nemen en de bulkexperimenten te herhalen. ‘Dit was onverwacht maar wel noodzakelijk. Gelukkig leverde het interessante resultaten op: we hebben van de vier mogelijke mechanismen er nu één definitief kunnen uitsluiten.’
Cohesie-onderzoekers introduceren kristallen in de wereld van origami
Natuurlijk is het kleine volume van de druppels ook een nadeel: ‘Om dezelfde hoeveelheid medicijnen te produceren, zullen we misschien wel 100.000 druppels moeten maken en met laser beschijnen. We hebben nog een lange weg te gaan maar zijn ervan overtuigd dat het uitdagingen zijn die we aankunnen.’ Eral en Ghatkesar hebben tot slot nog een innovatie toegevoegd aan hun plannen. ‘De druppels en daarmee de kristallen moeten uiteindelijk in de vorm van een pil verwerkt worden. Hoe doe je dat zonder de kristallen te verliezen of te beschadigen?’ Ook hier bracht de samenwerking tussen de disciplines uitkomst. ‘De Afdeling Precision & Microsystems Engineering heeft veel ervaring met het toepassen van de principes van de Japanse vouwkunst origami in de techniek. Het is ons plan om de druppels op het oppervlak van een eetbaar velletje te deponeren en dat laagje volgens de principes van origami op te vouwen tot pilformaat. Dit is de meest efficiënte en voorzichtige manier om zoveel mogelijk oppervlak en daarmee werkzame kristallen in een klein volume te proppen.’
‘Vouwen volgens de principes van origami is de meest efficiënte en voorzichtige manier om zoveel mogelijk werkzame kristallen in een klein volume te proppen.’
Goedkopere medicijnen
Net als bij andere cohesieprojecten zijn de wetenschappers gebrand op een vervolg van dit relatief korte project. “We zijn tevreden met de resultaten tot dusver maar zouden de samenwerking graag langer voortzetten. De zoektocht naar onderzoeksfinanciering is al gaande. ‘We zijn ook in gesprek met bedrijven uit de farmaceutische sector. Die realiseren zich dat de kristallisatiestap ruimte goedkoper kan, en dat ze daarmee de prijs van de uiteindelijke medicijnen kunnen drukken. De huidige procedure om werkzame stoffen te laten kristalliseren is nou eenmaal inefficiënt. Hier is ruimte voor verbetering, bijvoorbeeld door onze innovatieve benadering.’
Dr. Burak Eral (Dept. of Process and Energy) has been working as assistant professor at TU Delft since 2016. He graduated at Twente University and performed his postdoctoral research at Massachusetts Institute of Technology in the US. His research programme centres on the engineering of physical mechanisms that play a critical role in production processes such as crystallisation through designer soft matter and microfluidics. He is also holds guest faculty appointment at the Van ’t Hoff lab at the University of Utrecht.
Dr. Murali Ghatkesar (Dept. of Precision and Microsystems Engineering) graduated summa cum laude from the University of Basel in Switzerland. After that he worked among others at CalTech and the University of Virginia in the US. As assistant professor ‘Micro and Nano Engineering’ at the TU Delft he develops micro and nanotechnology based tools to help solve intriguing problems in chemistry/biology and unravel some of the mysteries of nature at small scale.
Reference
Kacker, Rohit, et al. "Multiparameter Investigation of Laser-Induced Nucleation of Supersaturated Aqueous KCl Solutions." Crystal Growth & Design 18.1 (2017): 312-317.
3mE Cohesieprojecten
Cohesieprojecten zijn in 2014 gestart vanuit een idee van decaan Theun Baller met als doel interdisciplinaire samenwerking binnen de faculteit te stimuleren. Een goede ingenieur is immers bij uitstek een samenwerker en de meeste innovaties ontstaan op het snijvlak van disciplines. De cohesieprojecten geven jonge onderzoekers de mogelijkheid om funding aan te vragen voor projecten, met als voorwaarde samenwerking met collega’s binnen de faculteit en buiten de eigen discipline. In een grote faculteit als 3mE kon de samenwerking wel een duwtje gebruiken. Inmiddels worden de successen geoogst: Werktuigbouwkunde, Maritieme Techniek en Materiaalkunde lenen zich uitstekend voor onverwachte cross-overs met verrassende uitkomsten