Radioactieve bestraling van kankercellen is een veelvoorkomende behandeling, maar er kan van alles misgaan. Een onjuiste dosering kan voor beschadiging van omliggend weefsel zorgen en wat te doen als er een orgaan in de weg zit? Om ervoor te zorgen dat de bestraling met hoge precisie wordt uitgevoerd, zijn wiskundige modellen van groot belang. Marleen Keijzer (docent aan het Delft Institute of Applied Mathematics) en haar voormalig EWI-pupil Sebastiaan Breedveld (universitair docent aan het Erasmus MC) over de rol van wiskunde binnen een veld dat alsmaar in beweging is: de radiotherapie.
Marleen, hoe is jouw interesse voor wiskunde binnen de radiotherapie ontstaan?
Halverwege de jaren tachtig woonde ik in Amerika een congres bij over hoe laserlicht gebruikt wordt voor medische toepassingen. Hoe kan je, in het geval van aderverkalking, bijvoorbeeld een bloedvatvernauwing opheffen? En hoe kan je, met behulp van lasers, een kankersoort bestrijden? Het bleek een nog behoorlijk onontgonnen onderzoeksgebied. Niet veel later verhuisde ik van Delft naar de Verenigde Staten om daar, met behulp van een Monte-Carlomethode – wiskunde dus – simulaties van de verstrooiing van het licht te maken. Ik schreef artikelen, werkte met diverse ziekenhuizen samen maar besloot in 1989 toch terug te gaan. In Nederland promoveerde ik op het berekenen van lichtverdelingen in weefsel. Als je een zaklampje in je wang stopt, dan wordt een groot deel van je hoofd rood. Dat is verstrooid licht. Maar waar komt dat licht dan eigenlijk terecht? Na mijn promotie deed ik nog wat onderzoeksprojecten maar al snel merkte ik dat ik toch meer van onderwijs geven hield en het begeleiden van afstudeerders. Bij dat laatste lag de focus eigenlijk altijd op het nuttig toepassen van wiskunde, bijvoorbeeld binnen de wereld van de radiotherapie.
Afstudeerders en radiotherapie. Welke uitdagingen lagen er voor hen in het verschiet?
Op het gebied van radiotherapie konden er nog hele grote stappen worden gemaakt. Een afstudeerder had alle ruimte om een eigen optimaliseringsprogramma te schrijven. Met zo’n geoptimaliseerd plan bereken je een maximale kans op controle van de tumor en een minimale kans op schade van het gezonde weefsel. Je gaat dus op zoek naar de gewenste dosisverdeling en bepaalt via optimalisatie hoe de bundels zich tot elkaar verhouden. Wat gebeurt er als je de ene bundel hier plaatst? En wat betekent dat voor de dosis dáár? Niet zo lang geleden gebeurde dat nog met de hand: een laborant stelde de bundels in, een voorwaarts computerprogramma rekende de dosisverdeling uit en vervolgens paste de laborant de bundels zó aan dat de best mogelijke dosisverdeling een feit werd. Het lastige van radiotherapie is dat je niet met één criterium te maken hebt, maar met tal van criteria die tegen elkaar indruisen. Het optimaliseren van een bestralingsplan kon daardoor zomaar een dag in beslag nemen.
Sebastiaan Breedveld was één van jouw afstudeerders. Wat heeft hij precies gedaan?
Ik heb Sebastiaan een tijdje begeleid, maar uiteindelijk heeft hij zijn promotieonderzoek bij het Erasmus MC – Daniel den Hoed gedaan. Daar is hij cum laude gepromoveerd op het gebied van optimaliseren. Omdat laboranten telkens een hele dag kwijt waren met het maken van een bestralingsplan, heeft Sebastiaan een methode ontwikkeld waarbij het optimaliseren volledig met de computer gebeurt. Een belangrijk onderdeel daarvan is de zogenaamde wish list. Voor sommige organen is het namelijk heel erg duidelijk tot welke bestralingsdosis je kunt gaan. Je hebt met harde grenzen te maken. Het is belangrijk dat je rekening houdt met die grenzen, want ligt de bestralingsdosis in het geval van het ruggenmerg bijvoorbeeld te hoog, dan kan je verlamd raken. Maar het werkt ook de andere kant op: bestraal je een tumor met minder dan de minimale dosis, dan kan-ie weer gaan groeien. Naast het respecteren van de harde grenzen is het zaak om de dosis in elk orgaan zo laag mogelijk te krijgen. De wish list staat toe om dit geprioriteerd (één voor één) te doen. Om de kwaliteit van het leven te waarborgen, is het ene orgaan soms belangrijker dan het andere. Ook daar houd je rekening mee tijdens het maken van zo’n plan.
Binnen de radiotherapie los je in principe geen problemen op, je creëert enkel nieuwe mogelijkheden.
Het radiotherapieverhaal is dus een optimaliseringsverhaal…
Ja, daar komt het eigenlijk wel op neer. Bij radiotherapie worden immers veel methodes uit de optimalisatie gebruikt. Het berekenen gaat tegenwoordig via computers. Toch kost het nog steeds tijd. De afstudeerders die ik nu begeleid, zijn bezig om dit proces sneller en handiger in te richten én beter af te stemmen op een individuele patiënt. Als een patiënt op het bestralingstoestel ligt, wil je het liefst altijd nóg een keer plannen. Real time. Een mensenlichaam is namelijk altijd in beweging, terwijl zo’n bestralingsplan al weken voor aanvang van de eerste behandeling gemaakt is. Als de blaas wat voller is, kan een orgaan of een tumor bijvoorbeeld weggedrukt worden. Met dat probleem voor ogen hebben we weer een andere promovendus een statistisch model laten maken van de bewegingen van de prostaat. Hij heeft heel veel CT-scans van verschillende patiënten geanalyseerd, daaruit de belangrijkste bewegingen gedestilleerd en dat samengevat in een model. Een heel nuttige toepassing van de wiskunde, want op het moment dat je weet waar de onzekerheden zich bevinden, dan kan je daar rekening mee houden. Een echt praktisch EWI-vraagstuk.
Welke uitdagingen liggen er voor de toekomst?
Bestralingstechnieken kunnen persoonlijker gemaakt worden. In de jaren zestig kreeg een patiënt een stuk lood, met een op maat gemaakte opening voor de bestralingsbundel op de plek waar een tumor zich bevond. Op die manier werd de stralingsbundel dan beperkt tot alleen de tumor. Nu gebeurt alles met driedimensionale CT-scans, snelle computerberekeningen en heel precies gerichte stralingsbundels. Er zijn al grote stappen gemaakt, maar toch zou het dus nóg meer op maat kunnen. Ook is de manier van plannen nog lang niet overal hetzelfde. Het zou mooi zijn als de planningsmethoden algemeen geaccepteerd en toegankelijk zouden worden, zodat ze ook buiten de academische ziekenhuizen in de rijke landen gebruikt kunnen worden.
Marleen Keijzer is docent aan het Delft Institute of Applied Mathematics, ook wel DIAM genoemd, van de TU Delft. Keijzer is onder andere verantwoordelijk voor het eerstejaars vak Mathematical modelling en houdt zich het liefst bezig met lesgeven en het coachen van studenten. De afgelopen decennia heeft Marleen tal van studenten begeleid tijdens hun afstudeerproject of promotie. Het grootste deel van de projecten die zij deden, vond plaats in de Daniel den Hoedkliniek – inmiddels Erasmus MC – en had te maken met de planning van radiotherapiebehandelingen. Momenteel is Keijzer, samen met haar collega Theresia van Essen, bezig met het opzetten van een online cursus Hands-on Optimization. Daarnaast is Keijzer, sinds kort, vice-voorzitter van de Ondernemingsraad van de TU Delft.
Sebastiaan, hoe is jouw interesse voor wiskunde binnen de radiotherapie ontstaan?
Ik wilde altijd al graag iets in de medische wereld doen. Uiteindelijk koos ik voor een studie Toegepaste Wiskunde aan de TU Delft. Toch bleef het medische lonken. Met dat verlangen in het achterhoofd besloot ik af te studeren op een wiskundig vraagstuk met een medische toepassing. Omdat Marleen weleens college over dit onderwerp gaf, dacht ik: ‘Bij haar wil ik afstuderen!’ Via Marleen kwam ik bij het Erasmus MC – Daniel den Hoed in Rotterdam terecht.
Op welke manier heb je daar wiskunde en radiotherapie weten te combineren?
Misschien is het handig om eerst wat te vertellen over radiotherapie. Radiotherapie wordt bij ongeveer de helft van de gediagnosticeerde kankers gebruikt. Bij radiotherapie draait het om het bestralen van tumoren – je maakt eigenlijk cellen kapot. Om goed te kunnen bestralen, heb je een bestralingsplan nodig. Zo’n plan beschrijft eigenlijk de instellingen van de bestralingsapparatuur die in de gewenste dosisverdeling resulteert. Wat bestralen lastig maakt, is dat je te maken hebt met ioniserende bundels die dwars door een patiënt heen gaan. Zo’n bundel beschadigt eigenlijk alles wat op z’n pad komt. Aan de ene kant wil je natuurlijk genoeg straling toedienen om de tumor te kunnen uitschakelen. Aan de andere kant wil je dat dat niet ten koste gaat van de omringende organen: je wil de kans op complicaties zo klein mogelijk houden. Neem als voorbeeld een tumor in het hoofd-halsgebied. Als je tijdens de bestraling de kleine speekselklieren blootstelt aan een verkeerde dosis, kan dat leiden tot permanente schade. Dan kan de situatie ontstaan dat je iedere dertig minuten een slokje water moet nemen. Zelfs ’s nachts. Voor welke dosis ga je? En hoe verdeel je die dosis vervolgens? Belangrijke vragen waar wiskundige berekeningen bij komen kijken.
Hoe heb je die vragen in je eigen onderzoek terug laten komen?
Het is goed om te weten dat mijn onderzoek uit twee stappen bestond. De eerste stap was na te gaan hoe de beschikbare apparatuur zo goed mogelijk gebruikt kon worden. In Nederland is de ontwikkeling van de meeste apparatuur in een behoorlijk tempo gegaan, terwijl de toepassing van gebruiksmogelijkheden achterbleef. Door op een handige manier gebruik te maken van wiskundige modellen, kon die achterstand ingelopen worden en de apparatuur maximaal gebruikt worden. De tweede stap was antwoord krijgen op de vraag: hoe verdeel je de dosis? Om daarachter te komen, heb ik aan verschillende collega’s gevraagd: wat zou jij nu graag in een behandelplan terug willen zien? Op basis van al die input heb ik een wish list samengesteld: een lijstje waarmee ik de optimalisatie kon sturen. Als je de wish list afloopt, kan je naar een zo’n strak mogelijke stralingsdosis toewerken door middel van heel nauwkeurig rekenwerk. Dat proces was toentertijd vrij nieuw.
Voor sommige organen is het namelijk heel erg duidelijk tot welke bestralingsdosis je kunt gaan. Je hebt met harde grenzen te maken.
Hoe heb je die wish list in de praktijk toegepast?
Uit die wensenlijst rolde een automatische manier van werken. Opeens lagen er twee plannen: een plan dat op de klinische manier tot stand was gekomen én een plan dat op een automatische manier gegenereerd werd. Om na te gaan welke methode het beste werkte, werd voor 50 patiënten zowel een klinisch als een automatisch gegenereerd plan gemaakt. Op die manier hoopten we iets van statistische relevantie te verkrijgen. Beide varianten werden voorgelegd aan een arts om vervolgens de vraag te stellen: met welk plan zou je deze patiënt behandelen? Daarbij werd de arts in het ongewisse gelaten welke variant handmatig of geautomatiseerd was berekend. Na dit 33 keer gedaan te hebben, zijn we met het experiment gestopt. In 32 van de 33 gevallen ging de voorkeur namelijk uit naar – wat bleek – het automatisch gegenereerde plan. Het kwaliteitsverschil was dermate overtuigend dat we vanuit ethisch perspectief moesten proberen om álle patiënten binnen deze groep op de nieuwe manier te behandelen. Kortom, de wish list werkte.
Het lastige van radiotherapie is dat je niet met één criterium te maken hebt, maar met tal van criteria die tegen elkaar indruisen.
Waar ligt op het gebied van radiotherapie – de komende jaren – de grootste uitdaging?
Sinds kort worden in het poliklinische centrum HollandPTC – gevestigd op de TU Delft-campus – patiënten behandeld met behulp van protonentherapie, een voor Nederland nieuwe vorm van radiotherapie. Protonen zijn kleine, positief geladen atoomdeeltjes waarmee je heel nauwkeurig kunt bestralen. Daardoor komt er minder straling in gezonde weefsels en is er minder kans op bijwerkingen. De TU Delft doet de technische kant van het onderzoek. Rotterdam en Leiden vertegenwoordigen de medische kant. Maar ook: hoe kan je nog sneller een nog véél beter bestralingsplan maken? Stel, je wil een plan op het allerlaatste moment aanpassen, hoe zorg je er dan voor dat je al die gigabytes aan actieve data zo snel mogelijk kunt doorlopen?
Zou je de wereld van de radiotherapie ooit voor een andere kunnen inruilen?
Toen ik hiermee begon, dacht ik: als ik mijn steentje heb bijgedragen, verdwijn ik erna in de waterbouwkunde. Dat punt ben ik inmiddels voorbij. Het interessante aan radiotherapie is dat nieuwe technieken zich continu aandienen. Protonentherapie hangt bijvoorbeeld al tien jaar in de lucht, maar bij Holland PTC is de eerste patiënt pas afgelopen december behandeld. Binnen de radiotherapie los je in principe geen problemen op, je creëert enkel nieuwe mogelijkheden.
Sebastiaan Breedveld studeerde Toegepaste Wiskunde aan de TU Delft. Zowel zijn master- als promotieonderzoek stond in het teken van de automatisering van behandelplannen binnen de radiotherapie. Momenteel is Breedveld als universitair docent verbonden aan het Erasmus MC en zet hij zijn onderzoek naar verbetering van radiotherapeutische behandelingen voort.
Marleen Keijzer
Sebastiaan Breedveld
Radiotherapie is een van de belangrijkste behandelingen tegen kanker. Eén van de manieren om dit te doen, is via external beam radiotherapy (EBRT). Voor deze behandeling wordt vaak een Linac (een lijnvormige deeltjesversneller) gebruikt. Een probleem waarmee je tijdens het voorbereiden van de behandeling te maken krijgt, is de positie van de hoeken. Met andere woorden: vanuit welke kanten de patiënt bestraald wordt. Zoals je in de video kunt zien, zijn er verschillende degrees of freedom die gebruikt en gecombineerd kunnen worden. De apparatuur uit het filmpje wordt in de meeste ziekenhuizen gebruikt. Voor zowel traditionele als meer hedendaagse behandelingen, denk daarbij aan protonentherapie.
