Voor patiënten met uitgezaaide kanker is de standaardbehandeling het voorschrijven van de vastgestelde maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, of MTD) van chemo- of immuuntherapie. Maar is dat de enige, laat staan de beste optie? “Met MTD worden kankercellen die reageren op die specifieke behandeling vernietigd, maar cellen die niet reageren, overleven”, zegt Kateřina Staňková, universitair hoofddocent aan de afdeling Engineering Systems and Services. Dit leidt tot cycli van behandelingen die vaak moeten worden onderbroken als de bijwerkingen te serieus worden, en weer worden opgestart als de kanker terugkeert of voortschrijdt. “Er wordt veel geld geïnvesteerd in de ontwikkeling van nieuwe ‘wondermiddelen’, maar we zien nog steeds dat patiënten na een paar maanden resistentie ontwikkelen. Wat als het grootste probleem niet de behandeling is die ze krijgen, maar het gebrek aan strategie achter de dosering ervan?” 
 

Evolutionaire spellen

Als expert in speltheorie weet Staňková alles over strategie. Speltheorie, ook wel de wetenschap van de strategie genoemd, is een wiskundige methode voor het modelleren en analyseren van interacties tussen verschillende partijen – de spelers – die elkaars resultaten beïnvloeden. “Klassieke speltheorie werd ontwikkeld binnen de economie. Hier wordt ervan uitgegaan dat spelers rationele beslissingsnemers zijn, op zoek naar de beste strategie om de door hen gewenste uitkomst te bereiken. Daarnaast heb je de evolutionaire speltheorie, waarbij spelers hun strategieën niet zozeer kiezen als wel overerven, gedreven door natuurlijke selectie”, legt ze uit. Ook kanker kan worden beschreven in termen van een evolutionair spel. “Kankercellen nemen geen rationeel besluit om resistenter te worden tegen een behandeling; resistentie wordt vaak veroorzaakt door willekeurige mutaties. Adaptaties die het evoluerende systeem helpen zich te vermeerderen en te overleven, zullen uiteindelijk de overhand krijgen”, zegt ze. 
 
Bij de behandeling van kanker is er echter nog een speler betrokken: de arts, die een rationele beslisser is. Staňková is vooral geïnteresseerd in deze combinatie. “In mijn werk onderzoek ik de wisselwerking tussen menselijke, rationele spelers en evolutionaire spelers binnen evoluerende systemen vormen.” Ze modelleert dit als zogenaamde Stackelberg Evolutionary Games (SEG), spellen tussen een rationele leider en evoluerende volgers. “Deze wiskundige modellen wil ik inzetten om te komen tot behandelstrategieën waar individuele kankerpatiënten baat bij hebben. Elke patiënt kan anders reageren op een behandeling en zal in de loop van het proces verschillende behandelingen nodig hebben.” Denk hierbij aan het geleidelijk verlagen van doses of het strategisch inlassen van pauzes tussen behandelingen. “Je wilt het punt van te veel toxiciteit vermijden en je wilt ook voorkomen dat je alle tumorcellen vernietigt die gevoelig zijn voor behandeling. Zo’n nieuwe strategie kan helpen om resistente cellen in toom te houden, die in de tumor concurreren om beperkte middelen met de wel op behandeling reageren.” 

Die aanpak heeft al succes geboekt. Staňková werkt samen met het Center of Excellence for Evolutionary Therapy in het Moffitt Cancer Centre in Tampa, Florida. Het Moffitt is een pionier op het gebied van evolutionaire therapie, waar de allereerste klinische studies zijn uitgevoerd naar een evolutionaire kankertherapie voor prostaatkanker. “Op basis van de modellen die mijn collega's en ik hadden ontwikkeld, werd een eenvoudig protocol bedacht om tumoren onder controle te houden. Dit hield in dat de behandeling werd gegeven totdat een bepaalde biomarker met vijftig procent was afgenomen, waarna de behandeling werd gestaakt totdat de tumorbelasting weer zijn oorspronkelijke niveau had bereikt. Dat werd telkens herhaald. Zoals we voorspeld hadden, verschilde het tijdsbestek waarbinnen dat gebeurde van patiënt tot patiënt. Hierdoor ontstonden er individuele behandelcycli. Dergelijke modellen en protocollen worden langzamerhand over de hele wereld gebruikt.”  

In haar meest recente project, waarvoor ze een Vidi-subsidie ter waarde van 800.000 euro ontving, zoekt Staňková naar een manier om therapie-resistentie te bestrijden bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker, in een klinische studie aan het Erasmus Medisch Centrum. “Het is een complexe uitdaging, omdat dit type kanker veel verschillende genetische varianten kent. Hierdoor kan resistentie op veel manieren en heel snel ontstaan”, zegt ze. “Eerst moeten we uitzoeken of onze evolutionaire spel-theoretische modellen nog bruikbaar zijn om te begrijpen wat er gebeurt. Als we eenmaal kunnen voorspellen hoe de ziekte zich ontwikkelt bij patiënten die een standaardbehandeling krijgen, kunnen we suggesties doen om betere resultaten te bereiken met betrekking tot verschillende behandeldoelen.” 

“Zoals bij elk speltheoretisch probleem is de eerste vraag die de arts moet stellen: ‘wat is het behandeldoel?’”, vervolgt Staňková. “Jarenlang heeft de focus gelegen op de genezing van kanker. Maar wat als dat niet realistisch is vanwege uitzaaiingen, of wat als het risico op ingrijpende behandelschade bij een curatieve behandeling te groot is? Een ander doel zou kunnen zijn om patiënten zo lang mogelijk een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven te geven.”  
De definitie van kwaliteit van leven is eveneens iets dat verschilt van patiënt tot patiënt, zoals ze leerde tijdens contact met patiënten en de klinische onderzoeken waar ze bij betrokken was. “Voor sommigen is het lang genoeg leven om hun kleinkinderen geboren te zien worden; anderen willen een hobby als zeilen kunnen blijven beoefenen tijdens behandelvrije periodes. Weer anderen willen juist een zo agressief mogelijke behandeling, zelfs als de kans op genezing klein is. Je kunt dit allemaal wiskundig formuleren in je optimalisatiemodellen en voor elke patiënt opties bedenken voor verschillende behandelprotocollen.”

Idealiter zou elke patiënt een individuele behandeling moeten krijgen op basis van persoonlijke respons en voorkeuren, vindt Staňková. “Dat zou een verschuiving inhouden van de huidige praktijk waarin artsen vaak nog beslissen wat het bes1te is voor hun patiënten naar een behandeling waarbij de patiënt centraal staat. Decennialang lag de focus op wondermiddelen. We hebben nieuwe tactieken zijn nodig en daarvoor moeten we onze krachten bundelen.” Dit wordt al in de praktijk gebracht door de evolutionaire Tumour Board in het Moffitt Cancer Centre. “In het Moffitt kijkt een team van oncologen, biologen, wiskundigen, computerwetenschappers enzovoort vanuit een systeemperspectief naar complexe gevallen. Ze analyseren het ziektebeeld van de patiënt vanuit alle mogelijke invalshoeken en ontwerpen een behandeling die past bij het individu.” 
 
Vanwege de systeembenadering van het onderzoek kwam Staňková in 2021 naar de faculteit Technologie, Beleid en Management (TBM). Samen met Samantha Copeland, Irene Grossmann en Saba Hinrichs-Krapels richtte ze het Institute for Health Systems Science op om een systeemperspectief toe te passen op de complexe uitdagingen in het zorgdomein, zoals de behandeling van kanker. “Kanker als ziekte is een evolutionair microsysteem in het menselijk lichaam. Als je uitzoomt naar het mesoniveau vind je artsen, patiënten, verzekeringsmaatschappijen enzovoort, en hun normen en waarden en beslissingen. Daarboven zit je op het niveau van het Nederlandse gezondheidszorgsysteem en het onderwerp zorgeconomie”, zegt ze.  
“Welke aanpassingen zouden er op al deze niveaus nodig zijn als we alle kankerpatiënten met deze evolutionaire benadering zouden willen behandelen? Het zou grote veranderingen in het huidige systeem betekenen als dit de zorgstandaard werd. Zo zou een gespreide behandeling enerzijds besparen op dure medicijnen, aan de andere kant zou het meer patiëntcontroles betekenen en het personeel om die uit te voeren.”  

Als we nog verder uitzoomen, kunnen evolutionaire spellen worden gebruikt voor uitdagingen op allerlei gebied, zoals het onderzoek naar visserijbeheer waar Staňková onlangs bij betrokken was. “Als er druk op het systeem wordt uitgeoefend door overbevissing, zullen vissen in de loop der tijd reageren door een evolutionaire eigenschap, zoals grootte, aan te passen.” Uit dit specifieke onderzoek bleek dat strategieën als vangstbeperking of het vergroten van de mazen in visnetten op de lange termijn de beste opbrengsten opleverden. “Of het nu gaat om visserijbeheer, ongediertebestrijding, bacteriële resistentie of de behandeling van kanker, ik maak een wiskundige voorstelling van de eigenschappen waarmee we het evoluerende systeem kunnen inperken, uitroeien of in voorkomende gevallen juist beschermen.”

Strategie van uitsterving

Terug naar de zorg: als we kanker langer onder controle kunnen houden met behulp van evolutionaire therapie, zullen patiënten door andere oorzaken overlijden. Hun kanker kan dan chronisch worden, net als andere ongeneeslijke ziekten zoals diabetes. Dit zou, contra-intuïtief gezien, op de lange termijn zelfs nieuwe wegen naar genezing kunnen openen. “Misschien kunnen we in de toekomst een andere strategie van rationele leiders tegen evoluerende systemen toepassen: die van de uitsterving. Als soort zijn we jammer genoeg erg bedreven in het laten uitsterven van andere soorten. Dat bereiken we door er gedurende een bepaalde tijd selectieve druk op uit te oefenen, totdat een catastrofale gebeurtenis als een aardbeving de boel afmaakt”, legt Staňková uit. “Het idee is dat we bij kanker een vergelijkbare tactiek kunnen toepassen, maar dan voor een goed doel. In plaats van te wachten tot de reactie op de behandeling afneemt, zouden we drastische kunnen ingrijpen op het moment van de reactie, om het evoluerende systeem onder zijn uitsterfdrempel te krijgen. Maar totdat we veel meer weten over hoe de ziekte precies reageert, is zo'n handelwijze nog te riskant.”